|
|
Role mikroRNA v regulaci jaterních enzymů metabolizujících léčiva
Sedlmajer, Štěpán ; Smutný, Tomáš (vedoucí práce) ; Matoušková, Petra (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student/ka: Štěpán Sedlmajer Školitel: PharmDr. Tomáš Smutný, Ph.D. Název diplomové práce: Role mikroRNA v regulaci jaterních enzymů metabolizujících léčiva Játra jsou hlavním biotransformačním orgánem v těle. Cytochromy P450 a konjugační enzymy jsou nezastupitelné enzymy v metabolismu léčiv a dalších xenobiotik. V poslední době narůstá poznání o post-transkripční regulaci těchto enzymů pomocí molekul mikroRNA. MikroRNA jako epigenetické regulátory exprese se většinou vážou na zcela nebo částečně komplementární sekvence v 3'UTR (3' untranslated, nepřekládaných) regionech mRNA molekul. MikroRNA mají podíl na interindividuální variabilitě v expresi a aktivitě metabolizujících enzymů. Objasnění jejich role a mechanismů působení může přispět k vývoji nových léčiv a personalizaci farmakoterapie. Práce shrnuje dosavadní vybrané poznatky o regulaci převážně jaterních cytochromů P450 a konjugačních enzymů prostřednictvím mikroRNA. Popsán je také vliv RNA editací, jednonukleotiových polymorfismů a pseudogenů.
|
|
|
Analýza vybraných genových polymorfismů a její význam pro individualizovanou farmakoterapii
ŘEŽÁBKOVÁ, Kristina
This thesis deals with the metabolism of xenobiotics and the fact that it may be influenced by genetic polymorphisms in pharmacogens. In the experimental part, samples of volunteers and patients were tested by several methods of molecular biology detecting these polymorphisms and the results were interpreted and compared on the basis of available studies. Furthermore, the work highlights methods that would lead to successful individualized pharmacotherapy in similar clinical trials.
|
|
|
Kooperativita v systému monooxygenas cytochromů P450 z pohledu modulace metabolismu léčiv a procesu karcinogenese
Dědič, Jan ; Hodek, Petr (vedoucí práce) ; Ječmen, Tomáš (oponent)
Systém oxidas a oxygenas se smíšenou funkcí se velkou měrou podílí na metabolismu xenobiotik a endogenních látek. Systém je složen z několika komponent: cytochromu P450, NADPH:cytochrom P450 oxidoreduktasy (CPR), cytochromu b5 a NADH:cytochrom b5 oxidoreduktasy. Bylo prokázáno, že všechny komponenty mezi sebou vzájemně interagují a zajišťují tak chod celého systému. Kooperativita celého systému je pak závislá na mnoha faktorech, zejména pak na charakteru interakcí mezi jednotlivými komponentami. Zřejmě nejdiskutovanějšími interakcemi jsou ty mezi CPR, cytochromem b5 a cytochromem P450. Hlavním redoxním partnerem cytochromu P450 je CPR, která při transportu elektronů prochází významnou konformační změnou. Cytochrom b5 může mít jak inhibiční tak i stimulační účinky na enzymovou reakci a mechanismus jeho působení nebyl dosud plně objasněn. Cytochromy P450 však mohou interagovat i mezi sebou a vytvářet tak komplexy, jejichž existence může mít na enzymovou reakci značný vliv. U kooperativity systému však z hlediska charakteru enzymové reakce nezáleží pouze na kvantitativních jevech, jako jsou inhibice nebo stimulace. Ukazuje se, že záleží také na kvalitativních efektech, neboť bylo prokázáno, že určité změny ve vzájemných interakcích komponent mohou vést k tvorbě nežádoucích produktů, např. při...
|
|
|
Experimentální přístupy pro studium jaterní enzymatické indukce zprostředkované pregnanovým X receptorem
Dobečka, Kryštof ; Smutný, Tomáš (vedoucí práce) ; Carazo Fernández, Alejandro (oponent)
Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student: Kryštof Dobečka Školitel: PharmDr. Tomáš Smutný, Ph.D. Konzultant: prof. PharmDr. Petr Pávek, Ph.D. Název diplomové práce: Experimentální přístupy pro studium jaterní enzymatické indukce zprostředkované pregnanovým X receptorem Práce se zabývá indukcí exprese biotransformačních enzymů prostřednictvím aktivace pregnanového X receptoru (PXR) v játrech, a to především z hlediska modelů a metod, které jsou při studiu enzymové indukce experimentálně využívány. V předkládaném textu jsou shrnuty znalosti o PXR, který je představen nejen jako zásadní xenosenzor, ale také jako transkripční faktor s důležitým významem pro endogenní pochody. Dále jsou v práci diskutovány buněčné a zvířecí modely, které jsou hodnoceny z hlediska exprese a funkce PXR a jeho cílových biotransformačních enzymů. Primární lidské hepatocyty ve 2D uspořádání jsou zlatým standardem jaterních in vitro modelů. V budoucnu můžeme očekávat širší využití 3D technologií. Zvířecí modely vykazují zásadní mezidruhové rozdíly v aktivaci PXR. Vývoj humanizovaných zvířat pomáhá překonávat tyto nevýhody. Jsou také představeny screeningové metody popisující interakci kandidátních léčiv s PXR. Dále je popsána polymerázová řetězová reakce (PCR) a její...
|
|
|
Kooperativita v systému monooxygenas cytochromů P450 z pohledu modulace metabolismu léčiv a procesu karcinogenese
Dědič, Jan ; Hodek, Petr (vedoucí práce) ; Ječmen, Tomáš (oponent)
Systém oxidas a oxygenas se smíšenou funkcí se velkou měrou podílí na metabolismu xenobiotik a endogenních látek. Systém je složen z několika komponent: cytochromu P450, NADPH:cytochrom P450 oxidoreduktasy (CPR), cytochromu b5 a NADH:cytochrom b5 oxidoreduktasy. Bylo prokázáno, že všechny komponenty mezi sebou vzájemně interagují a zajišťují tak chod celého systému. Kooperativita celého systému je pak závislá na mnoha faktorech, zejména pak na charakteru interakcí mezi jednotlivými komponentami. Zřejmě nejdiskutovanějšími interakcemi jsou ty mezi CPR, cytochromem b5 a cytochromem P450. Hlavním redoxním partnerem cytochromu P450 je CPR, která při transportu elektronů prochází významnou konformační změnou. Cytochrom b5 může mít jak inhibiční tak i stimulační účinky na enzymovou reakci a mechanismus jeho působení nebyl dosud plně objasněn. Cytochromy P450 však mohou interagovat i mezi sebou a vytvářet tak komplexy, jejichž existence může mít na enzymovou reakci značný vliv. U kooperativity systému však z hlediska charakteru enzymové reakce nezáleží pouze na kvantitativních jevech, jako jsou inhibice nebo stimulace. Ukazuje se, že záleží také na kvalitativních efektech, neboť bylo prokázáno, že určité změny ve vzájemných interakcích komponent mohou vést k tvorbě nežádoucích produktů, např. při...
|
host ::
RSS.